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环境监控中浮游菌与沉降菌需要同时做吗?

2017-10-16 分类:原创文章 作者:Array 来源:中仑研究院 浏览:
作者:雨花石
编辑:北京中仑工业微生物研究院
版权:原创文章,独家版权
 
  序:浮游菌与沉降菌要不要同时做?能不能二选一,只做一种?接触过环境监测的同行,几乎所有人都有(或者有过)这样的疑问。那么答案到底是什么,笔者根据自己的经验发表个人的看法。

  洁净区的微生物监控,各国的GMP,都有表面微生物监控和空气微生物监控,前者主要考察洁净区表面的微生物水平,包括与产品接触的表面、不与产品直接接触的设备表面、地面、墙面等等;后者主要考察空气的微生物水平。空气微生物的监控,有主动式微生物监控-浮游菌监控,和被动式微生物监控-沉降菌监控。

  而关于沉降菌和浮游菌到底要不要同时做,众说纷纭。从GMP的角度来说,除了FDA的无菌工业指南外,其他GMP都没有明确描述浮游菌和沉降菌可以二选一。
FDA的无菌工业指南,明确描述沉降菌是可选的。而根据笔者经历的FDA审计经验,对于“可选的”这一描述,各人的理解都不一样。

  那么,法规部门对于这一问题的期望是什么?我们看一看国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心的问题咨询中,对这个问题的回答:

 
  问题1:浮游菌与沉降菌需要同时做吗?
 
  咨询内容:老师,您好!请问在制药企业的C级以上(含C级)的洁净区内,首次洁净级别确认的过程中,浮游菌与沉降菌两个项目是否需要同时做。如果是日常监测,二者是否可以交替监测,或者是必须都同时做。请老师帮忙解答和指导。
 
  回复:首次洁净级别确认的过程中,浮游菌与沉降菌两个项目应当均进行监测。如果是日常监测,二者可以同时进行也可以交替监测,无论采用何种方式,均需要环境监测的历史数据支持。

  问题2:C级背景下的A级的动态监测项目的请教
 
  咨询内容:老师您好:问题1、最终灭菌(121℃、30分钟)的小容量注射剂车间罐装在C级背景下的A级进行,其中A级区域生产时只进行粒子数、沉降菌的动态监测可以吗?是否还一定需要进行浮游菌的动态监测? 问题2、C级背景下的A级区粒子数动态监测选取风险最大的一点(产品罐装区域附近)监测是否可以?还是必须选取多少个点进行同时监测。
 
  回复:您好。根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定,应当对微生物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
 
  这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况,这个动态监测并未要求全过程进行。药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”。企业应对采取的监测方法和程序进行评估。尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。所以,在关键操作中对微生物进行动态监测,浮游菌不需要进行全程动态监测。
 
  从问题的回答来看,总局的回答均未明确表示仅可以采取一种监控方式。至于监控的形式或者频率,可以根据历史数据和产品风险进行评估。
 
  那么,沉降菌和浮游菌,两种方法的优缺点是什么?日常监控做选择时,应如何考虑?笔者谈谈自己的看法。
 
  首先,从法规符合性的角度 来说,环境监测的具体要求在GMP的无菌附录,主要针对无菌制剂的要求,且沉降菌和浮游菌均有要求,因此,对于无菌制剂而言。如果只做一种做日常监测,将会面临很高的法规符合性的风险;而对于非无菌制剂,新版GMP规定“应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置,企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施”,因此,仅选择一种做日常监控,则会面临较低的法规符合性风险(当然,充分的风险评估是必不可少的)。
 
  其次,从监测方法的角度 来看,浮游菌作为一种定量监测方法,其测试结果可以比较准确的反应空气的微生物浓度,因此,其被广泛应用于日常的环境监测中。然而,浮游菌也有着明显的缺点,其测试时间较短,因此只能反应采样时空气的微生物浓度;同时,浮游菌采样需要特定的采样仪器,在产品暴露区进行浮游菌采样,采样仪器本身也成为了潜在的污染源;另外,浮游菌采样时,还需要考虑采样操作对局部气流的影响。
 
  沉降菌通常被认为是半定量或者非定量的监测方法,其监测结果不能准确的反应空气的微生物浓度,且易受气流流型、微生物所附着颗粒的大小、沉降系数、沉降碟的高度等因素的影响。然而,沉降菌也有其优势,其监测时间很长,可以进行生产全过程的监控;监测不需要仪器,减少了监测活动本身带来的污染风险;监测活动对气流的干扰较小。
 
  另外,从采样效率来看,浮游菌的效率明显大于沉降菌。Barbara M.Andon在PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology中阐明,假设A级区的微生物污染率是0.5%,微生物附着的颗粒大小为12μm,采样碟为9cm,那么沉降碟需要暴露超过2000小时方能捕捉到沉降的微生物。已有的文献也标明,在同一区域内,浮游菌采样的长菌数量也高于沉降菌,这也印证了浮游菌采样效率更高这一观点。
 
  因此,当我们考虑浮游菌与沉降菌需要同时做时,不能仅从监测方法的某一特点进行考虑,而是需要从产品的污染风险、污染途径、洁净区设置、气流、监测方法的优缺点、采样的效率等进行科学全面的评估,并收集一定的历史数据,以便科学的做出判断。同时,我们要记得,环境监测不是做的越多越好,其本身也是一种干涉行为,也会增加产品的微生物污染风险。科学的环境监测体系需要建立在科学的风险管理基础之上。
 

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