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浅谈制药用水的微生物控制和异常调查(附案例分析)

2017-09-04 分类:原创文章 作者:Array 来源:CIMI 浏览:

作者:雨花石
编辑:北京中仑工业微生物研究院
版权:原创文章,独家版权


编者按:USP39第二增补版更新了制药用水的指南<1231> Water for Pharmaceutical Purpose,并于去年的2016年12月1日正式生效。此次修订对整个章节重新进行了全面的修改。其中,水系统的微生物控制部分修改明显,新加入的内容对于日常水系统的微生物控制和分析具有很强的指导意义。笔者根据修订的内容,结合个人的工作经验,对于水系统的微生物控制和异常调查进行简要分析。
 

  水系统是制药生产企业的关键设施,其对药品生产的诸多环节起着重要作用。制药用水可用作药品的组分、生产过程、设备的清洗、蒸汽系统的来源、消毒剂的配制、HVAC系统的控制、检验试液的配制等,从而在药品生产的各个环节扮演着重要的角色。因此,水系统的质量控制对药品的质量极为重要。

  制药用水的质量属性包括理化属性微生物属性。当今,制药用水的制备和分配工艺上,微生物属性的控制一直困扰制药企业的难题。今天,笔者以纯化水系统为例,跟大家聊一聊水系统的微生物控制和异常调查。
 
  下图是
纯化水制备系统的流程图

 

  
  
纯化水系统的微生物控制,分为原水的质量控制、制备系统的控制、储存分配系统的控制和使用点的控制等
。这些环节如果控制不好,都有可能造成纯化水系统的微生物污染。原水的微生物控制,不仅要控制微生物的负荷,还要控制污染菌,其中,大肠菌群就是粪便污染的特征菌群。制备系统的各处理单元,一方面这些处理单元可以过滤或吸附上游水源的微生物,另外一方面,这些处理单元又是微生物滋生繁殖的场所,因此,这些处理单元的日常维护以及必要的监控就显得非常重要,这些处理单元包括活性炭、离子交换树脂、软化器、RO膜、EDI等。储存和分配系统的微生物控制包括储罐呼吸器的控制、喷淋球的设计、材质的选取、表面光滑度的控制、焊接点控制、流速、死角、坡度的控制等,紫外、臭氧及过滤器的使用可以帮助改善纯化水的微生物属性。使用点的控制包括阀门的选择、与设备相连的使用点的设计、辅助设备的设计和安装、使用点的维护等。当然,除了以上控制措施,纯化水系统的消毒策略也对纯化水系统的微生物控制起着重要作用,化学消毒和巴氏消毒是纯化水系统经常采用的消毒方式,二者各有优势,又有相对不足之处。
 
  纯化水系统的微生物控制是如此重要,又如此复杂,因而纯化水系统出现微生物污染时,相关人员常常会束手无策。然而,纯化水系统的微生物异常通常没有想象中那么复杂,这主要归结于纯化水系统独特的环境,其微生物种群具有相对的特异性。实际上,古细菌、真菌、病毒、嗜热菌在水系统中均无法生长和繁殖。而在细菌中,革兰氏阳性菌和支原体在水系统中也无法生长和繁殖,仅部分革兰氏阴性菌可以在水系统中生长繁殖。
 
  在水系统中生长繁殖的革兰氏阴性菌,主要是一些可以形成生物膜的细菌,包括:  
  
Pseudomonas(假单胞菌属);
  Ralstonia(罗尔斯顿菌属);
  Burkholderia(伯克霍尔德菌属);
  Stenotrophomonas(寡养单胞菌属);
  Comamonas(丛毛单胞菌属);
  Methylobacterium(甲基杆菌属); 
  其他类假单胞菌属。

 
  其他的一些非假单胞菌的革兰氏阴性细菌非水生菌,他们在水系统中无法生长和繁殖,包括:
  Escherichia(埃希氏菌属);
  Salmonella(沙门氏菌属);
  Shigella(志贺氏菌属); 
  Serratia(沙雷菌属);
  Proteus(变形杆菌属);
  Enterobacter(肠杆菌属);
  Klebsiella(克雷伯氏菌)等。

  这些菌通常作为粪便污染的指标菌,在水系统的卫生学指标上比较重要。

 
  根据以上特点,水系统的微生物种群特征和水系统的微生物趋势相结合,通常可以快速调查出水系统的微生物异常。下面介绍几个真实的案例: 
 
  案例一
  某公司纯化水系统的某一使用点微生物检测结果超标。对水系统的趋势进行分析,该使用点的微生物结果始终偏高,而其他使用点、EDI出水点、回水点趋势均无异常,排除水系统运行的异常。对该使用点进行检查,并用棉签进行擦拭,发现使用点内部有黑色异物,推测取样点可能被污染。使用棉签对取样点进行彻底擦拭,并用消毒剂进行彻底的消毒。对该取样点进行连续监控,趋势恢复正常。

 
  案例二
  某公司纯化水系统的某一使用点微生物结果超标,现象同案例一。采用案例一的纠正措施无法纠正异常趋势。微生物鉴定结果表明超标菌为水生微生物,推断仍为使用点的原因。拆开使用点的隔膜阀,对膜片进行擦拭取样,并更换膜片。膜片取样结果表明其被污染,更换膜片后趋势恢复正常。

 
  案例三
  某公司纯化水系统的某一取样点检验结果表明其生长出数十个霉菌菌落。分析其他使用点,亦有霉菌生长。根据对水系统种群的分析,霉菌在水系统中无法生长繁殖,排除水系统运行异常,推断取样或检验环节导致污染。对实验室进行彻底调查,发现检验用缓冲液灭菌不彻底,更换缓冲液后结果恢复正常。

 
  根据笔者的经验,水系统的微生物问题通常具有重复性,如果是使用点被污染,则该点的趋势通常异于其他使用点;如果是处理单元被污染,则对该处理单元下游进行连续微生物取样,趋势亦会异常;如果是取样或者检验过程的问题,一方面污染的微生物非水生的微生物,另外一方面其他取样点也可能会出现类似的污染。因此,趋势分析结合微生物种群的分析,一般会快速准确的找到微生物结果超标的根本原因。
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